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Su obra más destacada fue la construcción de la cúpula de la Catedral de Florencia, cuya bóveda carece de soportes temporales, al decir de Giorgio Vasari en su "Vidas de artistas", «el mayor logro de todos los tiempos».

El primer edificio público proyectado por este arquitecto fue el Hospédale degli innocenti (1419). Su larga arcada fue semicircular, tiene influencias de románico toscano, pero tiene la precisión con que se unen estas formas medievales y el sistema modular de proporciones resultan completamente clásicos. La logia expresa la simetría pura de las proporciones clásicas.

Claustro de Santa María della Pace (1500-1504), Roma. Donato Bramante.

Su iglesia de San Andrés de Mantua está basada en una descripción clásica de un templo Etrusco. En su diseño de la fachada para el Palazzo Rucellai se emplea por primera vez el uso correcto de las normas clásicas. En 1421 se comenzó la iglesia de San Lorenzo, en ella modernizó la tradicional planta basilical con una rígida aplicación de la teoría modular, creando una proporción armónica entre las columnas, las naves, los transeptos, el coro y el crucero.

Ospedale degli Innocenti (1421-1455), Florencia. Felippo Brunelleschi.

Uno de los conceptos favoritos de los arquitectos del Renacimiento fue las construcciones con planta central, una edificación cuya forma básica era un círculo. Estas construcciones ya existían en la Edad Media como el Baptisterio de Florencia. El Renacimiento se apropió de esta construcción y la enriqueció.